Imágenes sorprendentes nunca antes vistas muestran que el nuevo coronavirus secuestra proteínas en nuestras células para crear monstruosos tentáculos que se ramifican hacia afuera y pueden infectar a las células vecinas.
El hallazgo, acompañado de evidencia de fármacos potencialmente más efectivos contra la COVID-19, fue publicado el sábado en la revista Cell por un equipo internacional de científicos.
Al centrarse en el comportamiento fundamental del virus, cómo secuestra proteínas humanas clave y las utiliza para beneficiarse y dañarnos, el equipo pudo identificar una familia de medicamentos existentes llamados inhibidores de quinasas que parecen ser el tratamiento más efectivo para la COVID-19 hasta el momento.
“Hemos probado varios de esos inhibidores de quinasas y algunos son mejores que el remdesivir”, dijo Nevan Krogan, uno de los más de 70 autores del nuevo artículo y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de la Universidad de California en San Francisco.
Aunque el uso del remdesivir para la COVID-19 todavía no se ha aprobado, los reguladores de Estados Unidos están permitiendo su “uso de emergencia” en pacientes hospitalizados.
Krogan dijo que las pruebas con inhibidores de quinasas mostraron que algunos, entre ellos el Gilteritinib y el Ralimetinib, requerían concentraciones más bajas que el remdesivir para eliminar el 50 % del virus.
El nuevo estudio, que incluyó experimentos con células humanas y de monos verdes africanos, muestra que el virus conocido como SARS-CoV-2 tiene una habilidad especial para interrumpir las comunicaciones vitales. Esas comunicaciones ocurren tanto dentro de las células como de una célula a otra.
“Este documento muestra la capacidad del virus para reconectar todas las señales que pasan dentro de la célula. Es algo realmente notable y se trata de un proceso que ocurre muy rápido, tan pronto como dos horas después de que las células se infectan”, explicó Andrew Mehle, profesor asociado de microbiología médica e inmunología en la Universidad de Wisconsin-Madison.
El sistema de comunicaciones conocido como señalización celular permite que las células crezcan y detecten y respondan a las amenazas externas. Los errores en la señalización celular pueden conducir a enfermedades como el cáncer y la diabetes.
Mehle, quien no participó en el estudio, dijo que el trabajo muestra que los científicos están luchando con un enemigo intimidante: el nuevo coronavirus.
“Estas son máquinas altamente eficientes y adaptadas evolutivamente que harán que sea muy difícil desarrollar terapias”, apuntó.
Un enfoque diferente
Desde el inicio de la pandemia, Krogan y sus colegas han adoptado un enfoque diferente al de muchos investigadores que buscan tratamientos para el nuevo virus.
Muchos científicos han examinado miles de medicamentos ya aprobados para otros usos para determinar si también pueden utilizarse para tratar la COVID-19.
“No estamos haciendo eso”, dijo Krogan. “Estamos diciendo: ‘comprendamos la biología subyacente que explica cómo el virus nos infecta y usémosla contra él’”.
En la búsqueda de tratamientos, muchos científicos se han centrado en las proteínas clave del virus, especialmente la proteína Spike, que permite que las células virales se unan a las células humanas.
Krogan y su equipo buscaron en la dirección opuesta, enfocándose en las proteínas humanas, en lugar de las del virus. Docenas de proteínas humanas juegan un papel crítico en el proceso de la enfermedad porque el virus las necesita para infectar a las personas y hacer copias de sí mismo.
Existe una ventaja importante en el desarrollo de tratamientos dirigidos a las proteínas humanas en vez de a las virales. Las proteínas virales pueden mutar, lo que hace que desarrollen resistencia a los medicamentos dirigidos a ellas. Las proteínas humanas son mucho menos propensas a mutar.
En abril, Krogan y sus colegas publicaron un estudio en la revista Nature que muestra que 332 proteínas humanas interactúan con 27 proteínas virales.
Feixiong Cheng, doctor e investigador que dirige un laboratorio en el Instituto de Medicina Genómica de la Clínica Cleveland, calificó el mapeo de las interacciones entre estas proteínas como una estrategia “novedosa” y “poderosa” para encontrar medicamentos existentes que puedan ayudar a los pacientes con COVID-19.
En el nuevo estudio, el equipo internacional de Krogan profundizó en la biología centrándose en cómo el nuevo coronavirus cambia un proceso complejo llamado fosforilación. Este proceso actúa como una serie de interruptores de encendido y apagado para diferentes actividades celulares, entre las que se incluyen el crecimiento, división, muerte y comunicación.
“Lo que han hecho es realmente un paso adelante fantástico”, reconoció Lynne Cassimeris, profesora de ciencias biológicas en la Universidad de Lehigh, explicando que el trabajo se basa en el documento anterior y aplica los conocimientos de biología celular adquiridos en los últimos 30 años.
“Es un salto sorprendente. Sabemos que el virus tiene que manipular esas proteínas humanas. Ahora tenemos una lista de lo que está cambiando con el tiempo”.
Cassimeris dijo que mapear esos cambios permite a los investigadores buscar medicamentos que puedan intervenir en puntos específicos.
Los científicos descubrieron que los interruptores de encendido y apagado cambiaron significativamente en 40 de las 332 proteínas que interactúan con el nuevo coronavirus.
Los cambios ocurren porque el virus aumenta o disminuye 49 enzimas llamadas quinasas. El aumento o disminución de las quinasas provoca una alteración en 40 de las proteínas que interactúan con el virus.
Imagina a las quinasas como guardias que protegen nuestra salud hasta que el nuevo coronavirus las vuelve en nuestra contra. Sin embargo, en cada caso, el nuevo estudio identificó tratamientos que pueden evitar que el virus convierta a nuestros guardias en agresores.
El virus secuestra con más fuerza una quinasa llamada CK2, que desempeña un papel clave en el marco básico de la célula, así como en su crecimiento, proliferación y muerte.
Esto llevó a los científicos a investigar un medicamento llamado Silmitasertib. Las pruebas encontraron que este medicamento inhibe la CK2 y elimina el nuevo coronavirus.
También descubrieron que el virus tiene un efecto dramático en una vía: un grupo de quinasas que forman una cascada similar a la caída del dominó. El virus secuestra esa cascada para que el resultado final sea una reacción exagerada y peligrosa por parte de nuestro sistema inmunitario.
El hallazgo del estudio sobre esta vía puede ayudar a explicar la reacción exagerada extrema, una tormenta de citoquinas, que hace que el sistema inmunitario mate tejidos sanos y enfermos, lo que provoca más de la mitad de las muertes por COVID-19.
En este caso, los científicos también pudieron identificar tratamientos, incluido el medicamento experimental contra el cáncer Ralimetinib, que puede prevenir la reacción exagerada del sistema inmunitario.
Los autores del nuevo estudio también encontraron que el virus daña a una familia de quinasas llamadas CDK. Estas desempeñan diferentes roles en el crecimiento celular y la respuesta al daño en el ADN. Un medicamento experimental llamado Dinaciclib puede ser eficaz para frustrar este asalto viral.
Finalmente, Krogan y sus colegas descubrieron que el virus también secuestra una quinasa que ayuda a las células a mantenerse saludables en diferentes ambientes y limpia las células dañadas. Una molécula pequeña llamada Apilimod se dirige a esa quinasa y ha podido obstaculizar el virus en pruebas de laboratorio.
Krogan, quien también es investigador en el Instituto Gladstone de la Universidad de California, San Francisco, dijo que la estrategia de examinar las quinasas humanas afectadas por el virus ha resultado fructífera.
“Las quinasas son un conjunto de proteínas que responden bien a los medicamentos en nuestras células”, afirmó.
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Con información de USA Today
